叶建明谈肺磨:肺磨玻璃结节治疗指南(个人版)
肺结节的发现越来越多，这主要得益于高分辨率CT的普及，也可能与空气污染、生活节奏、不健康的生活方式、精神压力、遗传易感性等诸多综合因素有关。但是，由于现行的肺癌治疗指南滞后于临床，又由于大医院过度扩张和绩效考核的制度设计不合理，过度检查和过度治疗泛滥，肺结节诊疗领域存在明显的乱象。临床上，毛玻璃表现的肺癌生物学行为明显不同于传统的肺癌。如果参照传统的肺癌观，可能会带来偏差，不利于肺结节患者。本文从个人临床经验和多年对肺结节诊治的观察和总结的角度，试图做一个相对全面的总结，供广大肺结节患者参考，也供同人交流。目前想为肺结节的诊治尽一份绵薄之力。本文仅描述纯毛玻璃结核。
(一)概念
肺部毛玻璃样结节是指CT上边界清晰或不清晰的肺内密度增高阴影，其病变密度不足以覆盖走行于其中的血管和支气管阴影。其性质可能是恶性肿瘤、良性肿瘤、炎症、间质性肺病或肺内淋巴结。其病理基础是肺泡隔增厚或部分肺泡腔充满液体、细胞或组织碎片。如果病变包含实性成分，则为混合型毛玻璃样结节。如果抗炎治疗没有改善，很可能是肿瘤样的，治疗比单纯毛玻璃结节更积极。
(二)病因
官方认为，肺结节或肿瘤的高发是多种因素综合作用的结果，预防肺癌从戒烟开始。目前流行的说法是三霾五气，包括霾、霾、心理霾；空气污染，烟雾污染，厨房油烟污染，装修材料释放的气体污染，生闷气。对于大众宣传来说，这些都是可以注意到的，比如戒烟，比如关注环境改善，改善空气污染，还大家绿水青山；比如改进厨房吸排油烟的设备；比如装修后入住延迟，由专业机构检测；比如每个人都要做好事，心胸开阔，少生气等等。这些都是积极有益的，所以我们说肺癌是可以预防和控制的。但是肺结节和肺癌真的是这些因素导致的吗？注意这些方面可以预防肺癌吗？我个人也经常持怀疑态度，但不明白为什么。后来看到一篇文章《肺部磨玻璃结节的起源》(孙希文教授)，也从吸烟、油烟、环境污染、生活方式、遗传等方面进行了分析。简而言之，我持怀疑态度。这么著名的教授也认为这些原因不一定是真正的原因，所以在这里谈谈自己的看法:其实很难用单一因素来解释肺毛玻璃结节或肺癌的成因。我的猜测是，农药的广泛使用，转基因食品及其制品的广泛应用，装修材料的污染，工作压力的不足，汽车尾气的燃料和空气污染，心理问题和遗传易感性的增加，是一系列综合因素的结果。其中，农药和转基因食品及其制品的广泛使用可能是重要因素。它们对身体的毒性作用一定持续了几十年，或者影响了某一代人。现在去田里看看，在一小块地里，一袋袋的化肥正等着往地里施。它们不会影响身体吗？虽然这个过程可能会很漫长。当我还是个孩子的时候，田野里的哇声现在已经没有了。以前除草是你们这一代的重要内容，现在不需要了。药一喷就不长草了。药都在土里，每年都用。他们总会用自己的方式回馈我们！
(3)病理学
我们先看一张图，这是一个大概的分类。首先是浸润前病变(包括不典型腺瘤样增生和原位腺癌)，其次是微浸润性腺癌(以贴壁生长为主)，然后是浸润性腺癌(贴壁生长、腺泡生长和乳头状或微乳头状生长):
非典型腺瘤样增生(AAH)
病理特征:通常0.5 cm(非绝对)，单发或多发孤立病灶的肿瘤细胞可沿肺泡壁贴壁生长，与周围正常肺组织连续，有轻至中度不典型细胞，排列疏松，细胞间有裂隙；生长非常缓慢；
注意:AAH和AIS可以是一个连续的过程，有时仅通过细胞学很难区分。
可以这样理解:细胞形态不正常，但尚未见到典型的癌细胞，为癌前病变；可以观察到没有手术。如果因为不能排除浸润性病变而进行手术，只需局部切除即可，切除后不会出现复发或转移。
原位腺癌
病理特征:肿瘤细胞严格沿着预先存在的肺泡结构生长(贴壁生长)，缺乏间质、血管和胸膜浸润。与AAH的区别在于细胞密度增加，细胞间无间隙，与周围正常肺组织界限清楚。AIS可分为两种类型:非粘液性和粘液性。后者极为罕见，可为纯磨玻璃结节或混合磨玻璃结节(相对密度较高)，大小2cm，生长缓慢。病灶增大或密度增加，可进展为浸润性腺癌10mm；；粘液性AIS通常表现为实性或大部分实性病变。
可以理解为:已经是肺癌，看到了癌细胞，但局限，没有突破肺泡壁；可以观察到没有手术。如果因为不能排除浸润性病变而进行手术，局部切除就够了，切除后不会有复发或转移。
微浸润性腺癌
病理特征:为孤立性小腺癌(3cm)，贴壁生长，任一病灶浸润最大直径0.5cm；；通常是部分实性结节，即毛玻璃成分中央有一个5mm的实性区域。
可以理解为:已经是肺癌了，有浸润(会向外侵犯)，但是距离还很短，不会远处转移。需要手术切除；可施行肺叶下切除术(楔形切除术或肺段切除术)；切除后几乎没有复发或转移。
浸润性腺癌
病理特征:肿瘤浸润灶最大直径0.5cm .分为:1，粘连性浸润性腺癌(LPA):与其他组织学亚型相比，其预后较好。ⅰ期LPA的5年无复发生存率为90%；2.以腺泡为主的浸润性腺癌:圆形或卵圆形腺构型，腺腔内有粘液或肿瘤细胞；3.乳头状结构的浸润性腺癌；4.以微乳头状为主的浸润性腺癌:此类型侵袭行为强，易早期转移。像实性为主的腺癌，预后很差；5.实性浸润性腺癌；6.侵袭性性腺癌变发育异常:少见，此处省略。
可以这样理解:我们平时或者习惯说的肺癌，恶性程度比较高，有复发或者转移的风险；需要积极的手术治疗。
需要注意的是，纯磨玻璃样结节可以是上述AAH、AIS、MIA和浸润性腺癌(贴壁生长型)中的任何一种。当然，大部分是腺瘤样不典型增生或原位腺癌，这两种都属于浸润前病变，没有风险。如果术前能确诊，可能就不需要手术或介入。如果是微浸润性腺癌，可以通过局部切除治愈。如果是浸润性腺癌的贴壁生长型，虽然符合浸润的病理表现，但没有发现转移的病例，说明手术切除基本上还是可以治愈的。
(4)临床表现
肺部毛玻璃结节是在无意检查或体检时发现的，没有临床症状。有的人胸闷或咳嗽不适，发现磨玻璃结节，症状并不是结节引起的。当然，如果是较大的磨玻璃结节，也不排除可能有轻微症状，比如咳嗽。
(5)辅助检查
对于磨玻璃样肺结节，最重要的检查方法是胸部CT平扫。如果结节较小，细节不清，可以增加病灶所在肺叶的靶向扫描和重建。它能从各个方向显示病变的形态、边缘以及与周围血管和支气管的关系等细节。需要注意的是，非薄层扫描CT不能准确诊断磨玻璃结节。例如，5毫米厚的扫描可能只扫描结节的外围区域，可能显示毛玻璃影，但薄层扫描后会显示实性结节。
另外需要注意的是，增强CT和PET-CT对纯磨玻璃结节没有诊断价值，因为都是以病灶血供丰富与否为依据，而纯磨玻璃结节基本上不够丰富，造影剂无法显示。
普通支气管镜检查一般达不到磨玻璃结节的位置，意义也有限。
血检肿瘤指标基本没有异常。但如果肿瘤指标正常，不能作为排除病变为早期肺癌的依据。
(6)良恶性的判断。
毛玻璃结节不能等同于肺癌，但从临床观察和数千例影像学资料总结来看，以下几点比较靠谱:
简而言之，肺部的毛玻璃结节有的是早期肺癌，有的不是。这两者不能等同。
㈦后续战略
目前最不一致、最混乱的是纯磨玻璃结节表现出来的肺癌，包括观察、手术、楔形切割、节段切割、让叶切割，甚至术后允许患者进行基因检测或服用靶向药物或化疗。由于纯磨玻璃显示的是早期肺癌，临床上从未遇到过转移，所以随访观察肯定是安全的。所以:
1和1 cm以下的纯磨玻璃结节不要开，半年或一年复查(个人建议半年)。1-2 cm纯磨玻璃结节取决于结节位置，如能切割建议楔形切割；楔形切口较深，但对能切除的部分建议分段切除；如果只能切除部分肺，建议先不要切除(因为随访显示有进展或现实成分，反正也是肺叶切除，延迟2年或3年，有的可能延迟4-5年。至少近几年肺功能得到了较好的维护，没有手术带来的相应不适)。之所以建议切除肺叶可以切除的部分，是为了保存更多的肺组织。尽早切肺叶，进行中的话可能会得到肺叶，所以要早切。而且病灶可以长到1-2 cm，在接下来的一段时间内(不一定是几年)肯定会继续进展，迟早要切。如果病灶大于2 cm，虽然有专家认为可以继续安全随访，但我的意见是可以打开的。如前所述，病变总是由小变大。既然发现的时候已经2 cm多了，再跟进的话迟早会进步的。但目前肺叶切除指南的首要条件是小于2 cm，建议发现就切。不过个人认为，只要是纯磨玻璃结节，还是不建议全部切除。如果可以楔形切段，还是可以选择分叶的(这个不符合指南，但是临床上看效果没什么区别，因为纯磨一直没发现转移)。综上所述，是下表的意见:
2.随访纯磨玻璃结节进展，密度增加或现实成分需要立即介入，但只有范围扩大仍可安全随访。详见上一段内容。相对来说，随访后有进步的可以积极一点，因为如果已经增加了，等待后总会继续增加。
3、多发磨玻璃结节的介入要比较保守，因为你切除了目前的病灶，会有新的病灶长出来或者小的病灶长出来，所以对于多发的，要随访到有现实的成分，也就是说如果再介入有危险，必须处理，首选楔形切除或者全肺切除。如果真的太多，那就只处理主要病灶，照顾其他的，对于照顾不到的次要病灶，保持观察和随访。
(8)外科治疗
我们先来看《肺癌治疗指南》对手术方法的建议:
文中说“解剖性全肺切除术仍是标准术式，早期肺癌的标准术式仍是解剖性肺叶切除术”。这是基本的，所以在这个指南的指导下，只要病理是肺癌，包括原位癌、微浸润性腺癌、浸润性腺癌，医生做肺叶切除术是可以的，即使是一些不典型增生，如果位置不好或者随访后不能排除肿瘤，做肺叶切除术也没有错。这是早期肺癌中肺部磨玻璃样结节病理混乱的根本原因。如果(1)肺功能不能耐受肺叶切除术；(2)如果直径小于2 cm，有“原位癌或微浸润性腺癌，磨玻璃含量大于50%，倍增时间大于400天”之一，可以选择肺叶切除，节段切除比楔形切除更推荐。但我一直在想，分段有必要吗？是一种值得推广的手术方法吗？如果分段切割和楔形切割一样有效，从对患者和医保基金的创伤，以及可能出现的意外和并发症来看，把一个不必要的手术做成精品真的合适吗？如果病变确实是局限性的，肺部没有气腔播散，没有肺门和纵隔淋巴结转移，12-14组没有淋巴结转移，那么楔形切除、节段性切除或肺叶切除三种手术切除方式的治疗效果是没有区别的。而我院集团在进行单孔胸腔镜手术时，目前楔形切除约需5-10分钟，节段切除约需1.5-2.0小时，肺叶切除约需1-1.5小时。如果暴露不良或淋巴结难以分辨，可能会增大，如果解剖发育很好，可能会短一些。手术费用大概2万楔形切除，肺段大概4.5-5万，肺叶大概4万(因为肺段用的器械比较多)术后住院1-3天楔形切除，肺段5-7天，肺叶差不多5-7天。大家算算，在治疗效果相同的情况下，哪个最好，风险楔形切割的风险几乎不大。如果术前确诊早期肺癌，影像为纯磨玻璃结节(无论是AAH、AIS还是MIA，甚至是浸润性腺癌，只要影像为纯磨，纯磨从不触及转移)，那么:如果没有纯磨，楔形切割就够了；如果有转移的纯磨，反正肺段不够用！肺段切除适用于以下情况:楔形切除比较大的话，基本接近肺段切除的范围，肺段切除后再行肺拉伸比较好；如果位置在肺门肺段附近，楔形切割难以到达，肺段切割肯定可以切到里面；如果有肺功能不好的实性结节，肺段也是折中的手术方式。另一种情况，有时病灶可能不在切标本的中心，但如果联合亚段切除很好，病灶始终在切标本的中心，保证切边(其实我也觉得，如果气腔内没有扩散，如果切比是负的，距离超过2 cm或者超过病灶直径，有什么意义？)
(9)术后辅助治疗
当术后病理报告显示纯磨玻璃结节为腺瘤样非典型增生、原位癌或微浸润性腺癌时，不存在转移复发的风险，无需进行基因检测和相应的靶向治疗，也无需进行放疗、化疗或免疫治疗。中医的治疗可以从调理机体方面入手，但从肿瘤发生的随访来看，并没有确切的证据表明有显著的效果。虽然我一直觉得肿瘤治疗的最终出路在中医，因为中医讲究天人合一，万物相生。有这个病，就一定有别的药，而且虽然有中医治愈肿瘤的案例，但目前的中医水平还无法大规模复制成功案例。
如果是浸润性腺癌，纯磨玻璃结节基本只能是贴壁生长的浸润性腺癌。传统的肺癌术后辅助治疗主要用于2A期以后的病例和1B期的部分高危病例，明确早期肺癌1A期不需要术后辅助治疗。
所以毛玻璃结节肺癌都是1A期，即使是浸润性腺癌也不需要术后辅助治疗。如果是多发性原发磨玻璃肺癌，因为单项评估也是1A期，术后辅助治疗应该也是不需要的。更何况这种肺癌大多是惰性的，有研究表明化疗对磨玻璃结节肺癌无效:
目前临床上使用的辅助疗法，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗，都是针对晚期肺癌，或者术后中期复发转移风险较大。将它们用于早期肺癌患者，或用于治疗晚期肺癌患者的多原发性肺癌，无法通过手术切除，这显然是荒谬的。治疗多长时间？几个周期？如何评价？不用药只观察纯磨是无法长期进步的。你能说因为这些系统性的治疗措施，患者多活了5年以上吗？
㈩关于多种原发性癌症问题
近年来遇到的病例，尤其是磨玻璃样结节的早期肺癌，多原发病比例非常高，包括同时性和异时性。它们的生物学行为明显不同于传统的肺癌。业内称之为懒癌，意思是发展非常缓慢，即使不干预，5年生存率也基本能达到95%以上(我是不查阅文献随便估算的)。如果及时干预，预后明显好于传统肺癌。
现行指南中对多原发癌的表述只是一个大概的轮廓，而且是原则上的表述。具体案例如何看待，变数太大。比如:如何确定主要病变？按密度还是按大小？什么样的主要病变需要治疗和介入？二级焦点1，2，N有区别吗？原发病灶处理后，继发病灶怎么办？建议后续，但是进展如何？肺功能好的患者是否再次手术，肺功能差的是化疗、靶向治疗还是免疫治疗？原发病灶确定为肺癌后，是否需要通过基因检测来确定是否有靶向，对继发病灶进行靶向免疫是否可行？有什么效果？继发性病变能治愈吗？如果没有，给予相应的处理是否有意义或价值...
更多的固体或混合毛玻璃可以按照传统观点处理。我们本文要讨论的原生磨玻璃结节，很多都是纯磨，这是最混乱的领域。我的考虑是:
1，主病变大于1cm；
2.所有损伤的大小都在厘米以下:
这个时候，如果个体是8，9 mm，其他的是5-7 mm，还有一些更小的小于5 mm，那么我们就不能认为最大的就是主病灶，也不在介入治疗阶段(针对多个原发癌)。个人观点:在这种情况下，手术切除较大的结节，甚至切除肺段或肺叶(为了同时切除与所谓主要病变在同一个肺叶的其他结节)都没有临床价值，因为还有很多较小的纯磨玻璃结节，仍然需要随访、担心和进步。不管它，也是进步很慢或者不进步。手术并没有达到控制和治愈疾病的目的，而是经历创伤，失去肺功能。
(11)磨玻璃肺癌术后随访
我们知道检查发现磨玻璃结节，需要定期复查，如果有进展需要手术。随访间隔取决于结节的大小和密度。如果是亚厘米级结节(多发或单发)，每6-12个月复查一次，结果显示增大到2 cm以上，则切除，病理确诊为肺癌。然后随访建议根据目前肺癌的指南(磨玻璃结节肺癌没有具体的指南)，如何随访:
你看到了吗？前3年每3-6个月检查一次。如果医生每3个月选一次，会比手术前更勤快！你觉得这个指南可以用于磨玻璃肺癌吗？所以我的意见是:如果术后没有病变，可以每年复查一次(其实可以两年复查一次，但是正常人群体检是一年一次。肺癌术后患者每两年检查一次有错吗？);如果术后仍有病变，视病变大小，半年或一年检查一次，直到永远！如果不是体检，而是肺癌转移，根本不需要检查其他脏器的彩超、CT、MRI或者PET-CT。肺部CT复查只是观察剩余的纯磨结节有无进展。
毛玻璃结节型肺癌在中国的病例非常多，相对于传统的肺癌是一个全新的领域。我们真的需要做更多的工作，提出自己的见解，领导全世界毛玻璃结节的诊断、治疗和基础研究，因为我们有大量的患者！急需制定专门针对肺部磨玻璃结节的国内治疗指南！
#健康卫士#